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阿尔茨海默病

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  • ² P254:阿尔茨海默病

              遗传性的阿尔茨海默病病人携带有存在于脑部及其他组织的突变早老蛋白  PSEN1/PSEN2(presenilin protein)或突变淀粉样前蛋白(amyloid precursor protein)APP。这些疾病相关 突变会造长片段形式的 β 淀粉样蛋白合成增加,而该蛋白正是阿尔茨海默病脑中淀粉样蛋白沉积的 主要成分。有假设认为,早老蛋白通过作用于剪切 APP 的 γ 分泌酶来调节 APP 的处理。而且早老 蛋白也在 notch 受体的剪切中起作用,从而共同调节 γ 分泌酶活性。也有可能他们本身就是蛋白 酶。现在已发现了该基因的多种变换剪切转录 变异体,但只有部分的完整性状被确认。

    PSEN1 基因位于 14 号染色体距 p 端粒 73.6Mb 的 14q24.2 上 87kb 序列上,含有 12 个外显 子。P254 包含了检测所有外显子的探针及 13 个参照探针。


      ² P275:阿尔茨海默氏症,额颞叶变性,皮层基底节变性,进行性核上性麻痹,匹克氏病

    MAPT 基因突变与多个神经退行性疾病相关,例如阿尔茨海默氏症,额颞叶变性,皮层基底节 变性,进行性核上性麻痹,匹克氏病。该基因编码微管关联蛋白 tau(MAPT)。MAPT 的转录要经 历复杂的调控的可变剪切,产生多种 mRNA。在神经系统中,MAPT的表达完全不同,取决于神经 元成熟的阶段及神经元的类型。

    MAPT 基因位于 17 号染色体距 p 端粒 41Mb 的 17q21 的 134kb 序列上,含有 15 个外显子。 包含 MAPT 及 CRHR1 基因的 17q21 区域的两侧经常分布有 DNA 元件,而且经常呈现倒位状态(欧 洲人群中的 20%)。该区域的缺失会导致经常引起智力障碍的 17q21.31 微缺失综合征。也有研究 发现,一个患有严重精神运动发育迟缓的病人的 17q21.31 是复制的。

    GRN (PGRN) 基因位于 17 号染色体距 p 端粒 40Mb 的 17q21 的 8kb 序列上,含有 13 个外 显子。GRN (PGRN)基因的缺失会引起额颞叶变性。

             P275 含有检测 MAPT、GRN 及 CRHR1 基因的探针,另外还有 10 个检测 17q21 区域的 flanking探针及 10 个参照探针。


      ² P170:早发型阿尔茨海默病

            APP 基因内部发生的重复,导致 β 淀粉样蛋白在脑实质和脑血管中的沉积,已被证实涉及早发型老年痴呆症(AD)和脑淀粉样血管病。

            Rovelet-Lecrux 等人(2006,NatGenet.)2006 年报道,5 个家族的 21 号染色体上的 APP 基因的复制伴有早发型阿尔茨海默氏病(ADEOAD)和脑淀粉样血管病(CAA)两种常染色体显 性遗传病。在这些家族中,基因重复片段的大小约为 0.58~6.37Mb。发生 APP 基因复制的个体显 示其脑实质和脑血管沉积大量 β 淀粉样蛋白。发生 APP 基因的重复导致 β 淀粉样蛋白的沉积,导 致早发型老年痴呆症(ADEOAD)和脑淀粉样血管病(CAA)。

           Thenus 等人(2006,AmJHumGenet.)系统地将只患有老年痴呆症的病人的 APP 基因的近 端启动子进行测序,鉴定出 3 个突变(118C>A,369C>G,and534G>A)。体内试验显示出将近 2 倍的神经元特异性的 APP 转录活性的增强,与唐氏综合征患者的三重 APP 基因相似。这些突变导 致转录因子结合位点的消除(AP-2andHES-1)或产生(Oct1),从而导致神经系统的发育或分化。 另外,突变中的 2 种都聚集在 APP 基因启动子的 200bp 的区域(-540/-340),这个区域有高度的 种间保守性。探针混合液包含两个突变特异性的 MLPA 探针,分别覆盖 369C>G 和 534G>A,这 些探针只有在突变的时候产生信号。APP 基因(18 个外显子)跨度约290.3kb 的基因组 DNA,位 于 21 号染色体长臂 2 区 1 带 3 亚带,距离短端(p 端)端粒约 26Mb。 

           P170 的探针混合液的探针覆盖 APP 基因 18 个外显子中的 11 个,其中 1 号外显子有 2 条探 针。为了识别区域性的复制,5 条探针覆盖了 Rovelet-Lecrux 等人报道的区域。这个探针混合液 还包含覆盖 21 号染色体长臂 2 区 1 带的几条探针。另外,探针混合液还包含 16 条参照探针,检测几种不同的常染色体显性遗传的染色体位置。